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    昊宸環境工程-無菌注射劑GMP車間解決方案

        無菌注射劑GMP車間相關的配液、終端過濾、更衣區、潔凈暫存、設備清洗滅菌等輔助配套設施會影響布局,但灌裝線更為核心,值得優先考慮?;谕ㄓ眯钥紤],采用粉針和水針兩用生產線,通過輸送線的方向切換來完成兩種類型產品的切換。凍干機進出料部分均為自動進出料系統,RABS在無特殊生產工藝要求的情況下均采用開放式RABS。深圳市昊宸環境工程公司對于灌裝機來說還有一個假定,即操作面和維修、裝配設置在不同側,這種設置應該是目前無菌注射劑GMP車間灌裝機的主流。 
        基本布局無菌注射劑GMP車間采用直線型灌裝線,利用O-RABS,核心受控區為B+A,這是今后若干年內無菌小容量注射劑生產最多可能采用的方式,所以這里稱之為基本布局,見圖3(1)。
     
     
       
        灌裝生產線、輸送軌道和凍干機進出料均在B級區,洗瓶和除熱原隧道烘箱在D級區,軋蓋設置在C級區。凍干機則在無級別區。 
        在該方案中,需3個更衣進出口。在1和2區之間,可以設置翻板或推門以節省一套更衣設施,只在停止灌裝生產時打開同行,返回后重新生產前應該對環境重新做一次消毒和確認。
        該方案為直線型,流線清晰,很適合供參觀和展示,并且完全符合中國和歐盟GMP的定義。
        蓋間做通道軋蓋間與灌裝間分隔,但有門聯通這兩個房間。這一布局在國內并不常見。 在該方案中,軋蓋間也設置于B級區,該設計好于規范的要求,顯然更為核心的灌裝間應保持與軋蓋間的正壓差,見圖3(2)。
         需要2個更衣進出口,在1和2區,但如前述,也可以設置翻板或者推門以節省一個更衣區,只在停止灌裝生產時打開同行,返回后生產前應對環境做消毒和確認。 


     
        這個方案體現了一種人流物流通道的變通性,進出B級區域的更衣區有所減少。人員在相同級別的灌裝間和軋蓋間之間的聯系得到改進,無需頻繁更換B級或C級潔凈服。西林瓶的輸送軌道穿過同級別房間,在特殊密封處理的要求方面有所降低和簡化。 
    軋蓋區由常規的C級變為B級,好于規范的要求,鑒于中國GMP(無菌附錄第13條)所提未已加塞未軋蓋的藥瓶仍然處于未完全密封狀態,并且2009年4月的GMP專家討論稿也曾經要求軋蓋工藝在B+A環境下進行,只是在2010年GMP正式版中又退了一步,提出可在C+A或D+A進行。因此這個方案其實有一些參考價值。
        采用隔離器操作這一方案與方案二有一些類似。但是軋蓋機和灌裝機直接放在同一個B級房間。通過采用隔離器,試圖避免軋蓋過程中粉塵對環境帶來的污染風險,見圖3(3)。 
     

     
        在更衣區方面的考慮和前一個方案一致。 在此方案中,軋蓋粉塵的在設備內部的控制、鋁蓋送入以及軋蓋后瓶子的快速順暢出料等方面都需要設備廠商進行優化考慮。
        全隔離器方案在這個方案中,對從除洗瓶機之外整條灌裝生產線采用隔離操作器。整個背景至少保持D級環境,見圖3(4)。 
        隔離操作器的采用,本身也更適用于前述的激素類、高致敏性、毒性類的產品,由于隔離器的隔離保護較RABS更徹底,因此對高附加值、高質量要求的產品來說也是較好的選擇。 
        由于所有設施均在一個房間,在生產方面具有很好的聯通性。通過對環境要求的降低,也節約了能耗和運行成本。 在環境控制和相互影響方面,例如除熱原隧道烘箱帶來熱量的發散、從房間抽取空氣帶來的新風補充問題,以及洗瓶機帶來的濕度控制問題等,需在設計中妥善考慮。L型布局無菌注射劑GMP車間U型布局在國內較常見,因其生產線外形近似U型而得名,見圖3(5)。 
     

     
        在此方案中,空間的節省是其明顯的優勢。B級潔凈室只需一個更衣區進出即可。不過,在灌裝機的維修一側在層流保護下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風險。
        L型布局無菌注射劑GMP車間L型布局在國內也很常見。與U型布局相似,空間的節省也是其明顯的優勢。B級潔凈室只需一個更衣區進出即可,見圖3(6)。不過在灌裝機的維修一側在層流保護下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風險。 
        隨著技術進步,個別進口灌裝機設備已經支持在操作面同一側實現換泵操作,但大多數廠商設備還不能達到這樣的目標。如采用CIP(Clean In Place在線清洗) 方式,則可進一步減少拆裝帶來的不便。從D區對灌裝線進行維修,除設層流罩提供層流保護外,每次都需要對灌裝機設施重新確認。
    直線型直線型布局可以得到一些改進。與基本型相比,精簡了一個需更衣進入的區域,見圖3(7)。在該方案中,需要兩個更衣進出口。在1和2區,也可以設置翻板或者推門以節省一個更衣區,只在停止灌裝生產時打開同行,返回后生產前應對環境做消毒和確認。
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        遵循FDA洗瓶區要求的布局方案見圖3(8),洗瓶間被定義為C級,這和國內傳統設計存在很大出入,容易引發爭議。在前文中,已對FDA和ISPE關于洗瓶間和清洗/滅菌間的房間級別的C級要求已有摘錄和分析。對于未來可能需要申報FDA的項目,洗瓶間和清洗/滅菌間應確定采用C級設計。即使項目不申報FDA認證,鑒于ISPE指南往往代表了制藥行業的發展方向,將洗瓶間和清洗/滅菌間定義為C級仍是值得考慮或推薦的。
     
        小結
        生產設備和設施廠商技術的發展不會停止,如同生產商對藥品質量的追求不會停止一樣,與此同時,在工程設計方面的方案改進和設計優化同樣需要不斷改進。產品是不同的,廠房環境是不同的,所以布局也應該隨變而變,在設計中需要追求最優化方案。本文說的是無菌注射劑GMP車間的方案布局,旨在拋磚引玉,相信還有很多細節值得更多探討和論證。
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